Heterogeneity among β-adrenoreceptor blockers in the modulation of energy-dependent uptake of the organic cation amantadine by rat renal tubules

Eight representative β-adrenoreceptor blocking drugs, acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, and timolol, were studied in vitro with respect to their potential to block energy-dependent uptake of [³H]amantadine into proximal and distal rat renal tubule fragments in the presence and absence of bicarbonate. Five of the eight β-adrenoreceptor blockers showed a dose-dependent inhibition of renal tubule accumulation of amantadine: labetalol, metoprolol, pindolol, propranolol, and timolol. Labetalol was the only β-adrenoreceptor blocker with greater inhibitory potency in phosphate-based buffer than in bicarbonate-based buffer. Propranolol was the most potent inhibitor of renal tubule amantadine accumulation with IC₅₀ values of 15 ± 10 and 31 ± 11 μM for proximal and distal tubule fragments, respectively, in a bicarbonate-based buffer environment. Inhibition in a phosphate-based buffer was less potent only in proximal tubules, with an IC₅₀ of 76 ± 30 μM. Kinetic studies of propranolol inhibition of amantadine uptake were consistent with both uncompetitive and competitive inhibition mechanisms in bicarbonate-based buffer in both proximal and distal renal tubule segments. There was no chiral preference between the R and S forms of propranolol for the inhibitory effects observed. These data suggest that there is potential for selection among the β-adrenoreceptor blocking drugs to minimize or restrict the inhibition of amantadine energy-dependent uptake at the organic cation ion uptake sites characterized by amantadine in the presence and absence of bicarbonate.

Huit bloqueurs des récepteurs adrénergiques β, soit l'acébutol, l'aténolol, le labétalol, le métoprolol, le nadolol, le pindolol, le propranolol et le timolol, ont été examinés in vitro dans le but d'évaluer leur capacité à bloquer la capture énergie dépendante de la [³H]amantadine dans des fragments de tubules rénaux distal et proximal, en présence et en absence de bicarbonate. Le labétalol, le métoprolol, le pindolol, le propranolol et le timolol ont inhibé de manière dose-dépendante l'accumulation d'amantadine dans les tubules rénaux. Seul le labétalol a montré une plus grande capacité d'inhibition dans le tampon phosphate que dans le tampon bicarbonate. Dans le tampon bicarbonate, le propranolol a été l'inhibiteur le plus puissant de l'accumulation d'amantadine, avec IC₅₀ de 15 ± 10 et 31 ± 11 μM pour les fragments de tubules proximal et rénal, respectivement. Dans le tampon phosphate, l'inhibition n'a été plus faible que dans le tubule proximal; l'IC₅₀ a été de 76 ± 30 μM. Les études cinétiques de l'inhibition par le propranolol de la capture d'amantadine ont montré l'existence de mécanismes d'inhibition compétitive et incompétitive dans le tampon bicarbonate et ce, tant dans les segments de tubule distal que proximal. Il n'y a pas eu de préférence chirale entre les formes R et S du propranolol pour ce qui est des effets inhibiteurs observés. Ces résultats permettent de croire que certains bloqueurs des récepteurs β-adrénergiques pourraient diminuer ou limiter l'inhibition énergie dépendante de l'amantadine aux sites de capture des ion cationiques organiques caractérisés par l'amantadine, en présence et en absence de bicarbonate.